За сюжетом, Рой (Маклаков) - колишній правоохоронець, рухливий здоровань і зразковий громадянин, приємний в усіх відношеннях чоловік - живе поруч з трансвеститом Поллі (Горянський). Взаємна неприязнь і повне нерозуміння могли б тривати вічно якби одного разу Рой не потрапив у біду. Те, що сталося вибиває його з колії - він обриває всі зв'язки з друзями і близькими і втрачає усілякий інтерес до життя, намагаючись покінчити з собою. 
Однак заява лікаря про те, що в таких випадках, часом, тільки музика здатна вилікувати хворого, повертає йому надію. Не маючи можливості запросити платного фахівця з постановки мови, він змушений звернутися за допомогою до свого сусіда - учасника шоу трансвеститів. Поллі своїми уроками співу дає сусідові уроки життєстійкості, і, знаходячи голос, той знаходить сили жити. 
І в підсумку напомаджений трансвестит, якого Рой ще зовсім нещодавно ненавидів всім своїм єством, стає його найкращим другом. "Він моя сестра" - вистава про людські стереотипи та життєві ситуації, які їх ламають.